Nat.Commun. | AI指导发现炎症性肠病保护治疗方法

本文介绍美国加利福尼亚州圣地亚哥加利福尼亚大学圣地亚哥分校多学科的研究者合作发表于Nature Communications的工作：作者以炎症性肠病（IBD）为例，概述了一种用于靶点识别和验证的无偏见AI辅助方法。作者构建了一个网络，其中基因簇通过突出不对称布尔关系的有向边连接。作者使用机器学习，确定了一条连续状态的路径，它能最有效地预测疾病结果。这条路径富含维持肠道上皮屏障完整性的基因簇。作者利用这一见解选择合适的临床前小鼠模型进行靶点验证，并设计源自患者的类器官模型，使用多变量分析在源自患者的类器官中证实了治疗功效的潜力。这种AI辅助方法确定了IBD中一种一流的肠道屏障保护剂，并预测了候选药物的III期试验成功。

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介绍

药物研发过程中存在不确定性和不精确性，使用计算算法对“大数据”（如转录组学）进行分类并构建网络以将复杂性可视化，已成为了解复杂人类疾病甚至确定靶点优先级的流行方法。首先，使用对称计算框架（例如线性回归、降维和聚类）确定基因对之间的关系；随后，通过关注满足设定统计阈值的成对基因相似性分数来构建基因共表达网络（GCN）。基于GCN的分析有助于网络医学正式成为一个领域，并已经在药物重新定位、药物靶点发现、药物-药物相互作用和副作用预测等方面取得了许多成功。

IBD是一种肠道自身免疫性疾病，它具有复杂的亚疾病表型（即狭窄、瘘管、脓肿和结肠炎相关癌症）。目前的抗炎治疗效果不佳，且都没有关注最广泛认可的疾病复发、反应和缓解的指标/预测因素，即受损的上皮屏障。

作者提出一种基于网络的药物发现方法，首先使用人工智能（AI）来确定靶点识别的优先级，然后分4个步骤指导其在网络合理化的临床前小鼠和源自患者的类器官模型中进行后续验证（图1）。作者展示了这四个步骤如何协同和辅助复杂人类疾病的基本渐进时间序列事件的建模，并利用这些见解在开发疾病调修药物时提高精确度。

图1. 研究设计路线图

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研究成果

2.1 IBD的布尔网络显示上皮屏障破坏是IBD中的一个不变连续事件

作者使用公开可用的IBD组织衍生的转录组数据集，代表异质样本，构建布尔蕴涵网络（图2）。正如预期的那样，IBD布尔蕴涵网络显示无标度架构，即很少有大的簇，大多数是较小规模的簇。支持布尔网络资源管理器（BoNE）的布尔路径探索揭示了一些最大的簇是如何通过一系列BIR连接的。沿着路径连续体对这些簇的反应组通路分析揭示了它们关联的最重要的生物过程。然后根据健康样本中簇的平均基因表达值是上升还是下降，评估每个簇是属于健康的还是患病的一方。然后将这些簇按左侧为健康、右侧为疾病依次排列，从而可以对疾病发生和进展期间的生物过程的时间序列进行建模和可视化。这项工作产生了IBD的地图，发现出现了IBD相关的不变事件的时间序列——上皮细胞紧密连接（TJ）和其他类型的细胞连接出现在IBD地图的健康侧的最左侧，其水平在疾病发生早期被下调并逐渐消失。随后是生物能量应激，通过激活先天性和适应性免疫成分和导致细胞外基质（ECM）的形成、吸收和控制细胞反应的途径，最终导致炎症和纤维化。

图2. IBD布尔网络图的生成和验证。

2.2机器学习确定了与上皮屏障相关的基因簇是IBD治疗反应的预测因子

作者在BoNE中引入了机器学习，旨在识别哪些通过布尔蕴涵关系连接的基因簇在区分健康样本和患病样本方面最为理想。BoNE计算自然排序样本的分数，这个分数可以被认为是一个连续的状态。在所有可能的排列和组合中，簇#1-2-3（C#1-3）在区分正常健康样本与受IBD影响的样本方面表现最好，准确度最高。正如布尔关系的不变性所预期的那样，该C#1-3在所有独立训练（n = 3）和验证（n = 6）队列中始终表现良好。与微分和贝叶斯方法相比，布尔方法在预测治疗反应方面可能更有优势。此外，BoNE揭示了C#1-3特征根据疾病的侵袭性在五个额外的验证队列中始终如一地分离样本的能力；它可以区分活动性和非活动性疾病，区分接受两种不同生物制剂（Infliximab或Vedolizumab）的反应者和无反应者，甚至可以区分有或没有远处肿瘤的静止期疾病（图2G）。同时利用BoNE的预测能力进行合理化的靶点识别和药物发现，PRKAB1可作为屏障保护治疗靶点。通过访问BoNE的另一个功能探索了IBD网络内的疾病连续路径，确定PRKAB1激动剂如何影响IBD，PRKAB1激动剂在网络合理化的小鼠模型中改善结肠炎，并且保护网络合理化类器官模型中的上皮屏障。

图3.鉴定PRKAB1作为促进肠道屏障功能的治疗靶点。

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总结讨论

本文作者使用AI引导的药物发现方法确定了恢复和/或保护IBD肠道屏障完整性的疗法。该方法在三个基本方面不同于目前的做法：1）由布尔蕴涵网络引导进行靶点识别和预测建模；2）在最准确地概括人类疾病的网络合理化动物模型中进行靶点验证；3）在人类临床前类器官共培养模型中进行靶点验证，激发了“0”期试验的概念，有可能使疗法的选择个性化。这些方法的组合协同作用验证了解决IBD中肠道屏障破裂的一流药物。

参考资料

Sahoo D, Swanson L, Sayed IM, Katkar GD, Ibeawuchi SR, Mittal Y, et al. Artificial intelligence guided discovery of a barrier-protective therapy in inflammatory bowel disease. Nature communications (2021) 12(1):4246. 

doi: 10.1038/s41467-021-24470-5.