AI助力“抗疫”，超大规模计算机辅助药物筛选技术解读

面对当前2019新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎不断扩散的严峻形势，华为云EI医疗智能体团队联合华中科技大学同济医学院基础医学院李岩教授、西安交通大学第一附属医院刘冰教授、中科院北京基因组研究所韩大力研究员、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院柯尊辉大夫等领衔组成联合攻关团队，针对新型冠状病毒（2019-nCoV）的多个靶标蛋白进行了超大规模计算机辅助药物筛选工作。

联合科研团队的首要原则是能够尽快地将成果用于疫情防治，第一批公布的数据主要集中在DrugBank库8506个已经上市或者正在进行临床试验的药物。近日，联合科研团队发布了第一阶段工作成果——筛选出五种可能对2019新型冠状病毒有效的抗病毒药物，供相关研究机构和制药企业进一步药物研发参考。

联合科研团队首先针对2019新型冠状病毒的M^pro蛋白与S蛋白/ACE2受体进行了药物筛选。在感染病毒细胞的内部，M^pro作为一个重要的蛋白酶，在病毒复制中起着关键的作用；在感染病毒的细胞表面，S蛋白与人体ACE2受体的结合决定了病毒是否能入侵人体细胞，因此，能够靶向M^pro蛋白或者S蛋白/ACE2受体的现有药物都可能具有非常高的实用价值。由于新型冠状病毒中的S蛋白相对SARS的S蛋白在受体结合区有较大的不同，联合科研团队在构建聚合物结构以及确定其与受体结合关键位点的时，使用了同源模建和分子动力学模拟等方法，提升了模型的可信度。

研究结果显示，有五种药物和M^pro蛋白结合比较好，分别是Beclabuvir、沙奎那韦（Saquinavir）、比特拉韦（Bictegravir）、洛匹那韦（Lopinavir）、多替拉韦（Dolutegravir）。其中，排名第一的Beclabuvir是丙型肝炎病毒RNA依赖的RNA聚合酶NS5B的抑制剂，由于2019新型冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶NSP12与丙型肝炎病毒NS5B的活性区域有着类似的拇指状构象，因此除了M^pro蛋白，Beclabuvir也可能是NSP12的一种潜在抑制剂。排名第二的沙奎那韦（Saquinavir）和排名第四的洛匹那韦（Lopinavir）则不仅可以很好地同M^pro蛋白结合，还能够和2019新型冠状病毒的S蛋白相结合，从而阻止S蛋白和ACE2受体的结合（图2），因此可以同时在细胞内部和表面阻止病毒的扩增。据医药类媒体报道，中国临床试验注册中心最新登记显示，洛匹那韦（Lopinavir）已经被列入新型冠状病毒临床试验的登记列表中。排名第三的比特拉韦（Bictegravir）和排名第五的多替拉韦（Dolutegravir）是HIV病毒整合酶抑制剂， 通过阻断整合酶来抑制病毒的复制。

目前，联合科研团队正在对上述五种抗病毒药物进行细胞学验证，并推动后续一系列药物临床试验。

在一周时间内，除了针对DrugBank库8506已有药物进行筛选，联合团队还针对UniChem小分子库超过1.6亿化合物分子进行了更大规模的药物筛选，筛选出结果可以供相关研究机构和制药企业进行中长期药物研发。

此次大规模计算机辅助药物筛选，完全基于华为云EI医疗智能体平台（EIHealth）进行。该平台基于华为云AI昇腾集群服务、ModelArts一站式AI开发与管理平台的强大AI能力，集成了医药领域众多算法、工具、AI模型和自动化流水线。在几位教授的指导下，针对数十个靶向蛋白和上亿小分子化合物，通过医疗智能体平台完成了蛋白质同源模建，分子动力学模拟计算，和大规模虚拟药物筛选，短时间内完成了上千万次的模拟计算，让以往耗时数月的计算机辅助药物筛选在数小时内完成。

医药研发是一个技术门槛高、业务复杂，周期长的过程，AI辅助药物筛查只是其中一个环节，希望能够通过AI技术、计算机辅助技术能够帮助到医药领域的专家，加速药物研发过程。华为云EI医疗智能体在病毒基因组计算分析、抗病毒药物研发和抗疫医疗影像分析领域，将提供海量AI算力和算法的强有力支持。

本次联合科研团队发布的研究成果已陆续通过华为云（网站链接：https://www.huaweicloud.cn/product/eihealth.html）面向生物医药研究机构开放，用于抗病毒药物研发。